Ngày 14 tháng 8 năm 1945, Huỳnh Phú Sổ cùng Hồ Văn Ngà, Trần Văn Ân, Nguyễn Văn Sâm, Trần Văn Thạch...đã thành công liên kết tất cả đảng phái và thành lập Mặt trận Quốc gia Thống nhất. Một ngày sau, Nhật tuyên bố đầu hàng vô điều kiện. Ngày 19/8/1945, Việt Minh giành chính quyền tại Hà Nội sau một cuộc biểu tình trước nhà hát lớn Hà Nội. Ngày 21 tháng 8 năm 1945 Mặt trận Quốc gia Thống nhất tổ chức một cuộc biểu tình lớn với trên 200.000 người tham dự để ủng hộ nền độc lập của Việt Nam. Ngày 23/8/1945 vua Bảo đại tuyên bố thoái vị và trao quyền lãnh đạo cho Việt Minh. Ngày 24/8/1945 Tổng Bộ Việt Minh phái Hoàng Quốc Việt (tức Hà Bá Cang) và Cao Hồng Lãnh vào Nam. Ngày 25/8/1945 vua Bảo Đại trao quyền và trao ấn, kiếm của Nhà Nguyễn cho đại diện Việt Minh là Trần Huy Liệu. Cũng trong ngày 25 tháng 8 năm 1945, Việt Minh tổ chức biểu tình và giành chính quyền tại Sài Gòn.

Một số lãnh đạo Hòa Hảo có nhiều tham vọng về chính trị đã lợi dụng danh nghĩa của giáo phái Hòa Hảo đòi giao những tỉnh có đông tín đồ (như Cần Thơ, Long Xuyên, Châu Đốc) cho họ quản lý. Khi yêu sách này không được đáp ứng, họ 2 lần tổ chức biểu tình tuần hành, kéo vào thị xã Long Xuyên (cuối tháng 8-1945) và thị xã Châu Đốc (đầu tháng 9-1945) định gây bạo loạn lật đổ chính quyền mới.[3] Ngày 8 tháng 9 năm 1945, Phật giáo Hòa Hảo biểu tình tại Cần Thơ với khẩu hiệu chống Pháp và chống độc tài. Việt Minh cho rằng Hòa Hảo muốn cướp chính quyền. Lực lượng Thanh niên Tiền phong có vũ trang được huy động đến kịp thời giải tán.[4] Theo Archimedes L.A Patti, Hòa Hảo chống lại chủ trương của Việt Minh muốn đàm phán với Đồng Minh nên tổ chức biểu tình đòi vũ trang quần chúng chống lại việc quân Anh, Pháp đổ bộ vào Nam Kỳ[5]. Ngày 9 tháng 9 năm 1945, Việt Minh cho Quốc gia Tự vệ Cuộc bao vây trụ sở Phật giáo Hòa Hảo ở số 8 đường Sohier, Sài Gòn để bắt Huỳnh Phú Sổ nhưng ông trốn thoát.[6] Ngày 7 tháng 10 năm 1945, 3 người Phật giáo Hòa Hảo cầm đầu biểu tình là Huỳnh Thạnh Mậu (em ruột Huỳnh Phú Sổ),Trần Ngọc Hoành (con ông Trần Văn Soái - tức Năm Lửa), Nguyễn Xuân Thiếp (tức nhà thơ Việt Châu - Anh chú bác với học giả Nguyễn Hiến Lê) bị kết án âm mưu lật đổ chính quyền và đưa ra xử tử hình tại sân vận động Cần Thơ. Ngày 26 tháng 10 năm 1945, Pháp tái chiếm Cần Thơ. Tín đồ Hòa Hảo nhân tình hình rối loạn đã lùng bắt các cán bộ Việt Minh.

Sau tạm ước ngày 6 tháng 3 năm 1946 giữa Pháp và Việt Minh. Việt Minh cải thiện quan hệ với Hòa Hảo. Huỳnh Phú Sổ tham gia Ủy ban Hành chánh Kháng chiến Nam Bộ (do Việt Minh lãnh đạo) với chức vụ Ủy viên Đặc biệt nhưng thực ra Huỳnh Phú Sổ vẫn muốn chống lại chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa. Giữa năm 1946, Huỳnh Phú Sổ tham gia Mặt trận Quốc gia liên hiệp và làm chủ tịch với bí danh Hoàng Anh. Mặt trận này ủng hộ việc đàm phán với Pháp để thành lập một chính quyền do phe quốc gia lãnh đạo. Mặt trận quyết định ủng hộ chính phủ Cộng hòa tự trị Nam Kỳ để từ đó tiến tới thành lập một chính quyền thống nhất Việt Nam. Nguyễn Hòa Hiệp, Tư lệnh Đệ tam sư đoàn ra thông cáo kêu gọi lực lượng kháng chiến chống Pháp ở Nam Bộ hãy ngưng chiến: "Chính phủ Pháp đã bằng lòng để cho chúng ta có quân đội và chính phủ riêng. Hai dân tộc Pháp và Nam Kỳ sẽ sống bình đẳng. Vậy các chiến sĩ đang chiến đấu, hãy ngừng chiến ngay".

Ngày 21 tháng 9 năm 1946, Huỳnh Phú Sổ và một số trí thức thiên tả có khuynh hướng dân tộc thành lập Việt Nam Dân chủ Xã hội Đảng, gọi tắt là Dân Xã đảng.

Ngày 17 tháng 2 năm 1947, đại diện của Huỳnh Phú Sổ là Nguyễn Bảo Toàn cùng với lãnh đạo các đảng quốc gia khác như: Nguyễn Hải Thần (Việt Nam Cách mạng Đồng minh Hội), Nguyễn Tường Tam (Việt Nam Quốc dân đảng) thành lập Mặt trận Thống nhất Quốc gia Liên hiệp với mục đích hậu thuẫn Bảo Đại đàm phán với Pháp thành lập Quốc gia Việt Nam. Theo kế hoạch, Hòa Hảo cùng các đảng phái, tôn giáo khác sẽ sử dụng lực lượng vũ trang của mình chiếm lấy Đồng Tháp Mười làm căn cứ địa, nắm lấy các nguồn tiếp liệu lương thực và kiểm soát các đường giao thông để cô lập lực lượng kháng chiến của Việt Minh ở chiến khu 7, vô hiệu hóa hai chiến khu 8 và 9. Về mặt chính trị sẽ tạo thế liên kết với các đảng phái khác ở miền Bắc để chống lại quyền lãnh đạo Việt Nam của Hồ Chí Minh và chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa.[7]

Đầu tháng 4/1947, các đơn vị vũ trang của Cao Đài, Hòa Hảo, Đại Việt, Bình Xuyên di chuyển về Đồng Tháp Mười lập căn cứ. Trên đường hành quân, các đơn vị quân sự này bị chi đội 18 và chi đội 12 Vệ quốc đoàn phục kích ngăn chặn. Họ còn bị phi cơ Pháp bắn phá. Chỉ có một số đơn vị Hòa Hảo và Đại Việt đến nơi nhờ thông thuộc địa bàn. Các đơn vị Cao Đài và Bình Xuyên bị kẹt lại khu 7.[7] Theo Việt Minh, những người cầm đầu Dân xã Hòa Hảo phát động một cuộc thanh trừng ở Tây Nam Bộ vào ngày 6/4/1947. Những người dân không theo Dân xã Hòa Hảo đều bị xem là kẻ thù, bị giết, buộc đá vào cổ, thả trôi sông.[3] Ngoài việc giết hại dân thường, quân Dân xã Hòa Hảo còn tổ chức các hành động càn quét chống Việt Minh ở các tỉnh Long Xuyên, Châu Đốc, Cần Thơ.[3]

Ngày 16 tháng 4 năm 1947, Huỳnh Phú Sổ đột ngột mất tích khi đến Tân Phú, Đồng Tháp Mười để hòa giải sự xung đột giữa Việt Minh và Phật giáo Hòa Hảo. Các tài liệu của phương Tây và Việt Nam Cộng hòa cho rằng ông đã bị Việt Minh thủ tiêu.[8][9][10]. Tài liệu của công an Việt Nam thừa nhận Huỳnh Phú Sổ đã bị Việt Minh bắt và xử tử ngày 22 tháng 12 năm 1947 tại Long Xuyên[11].

Phật giáo Hòa Hảo do Huỳnh Phú Sổ sáng lập hiện nay có khoảng 1,6 triệu tín đồ, phổ biến ở các tỉnh miền Tây Nam Bộ.